Лікарський ураження печінки, симптоми, лікування, причини, ознаки

 Подібна дія лікарських засобів може давати клінічну картину майже всіх відомих видів ураження печінки у людини. Більше половини випадків гострої печінкової недостатності викликано лікарськими препаратами. У більшості випадків гепатотоксичність обумовлена ??токсичними метаболітами лікарських засобів або імунною відповіддю на них або на самі препарати. Лікарський ураження печінки може призвести до хронічного гепатиту або цирозу печінки. Найчастіше ураження печінки викликають антимікробні, психотропні, гіполіпідемічні, протитуберкульозні засоби, НПЗЗ, сульфаніламіди, а також фенітоїн, пропілтіоураціл і дисульфірам. Некроз гепатоцитів Некроз гепатоцитів, який розвинувся під дією лікарських засобів, клінічно не відрізняється від некрозу, викликаного іншими причинами, наприклад вірусною інфекцією або ішемією. Тому в таких випадках важливо зібрати повний лікарський анамнез, звертаючи особливу увагу на алергічні реакції, наприклад висип або еозинофілію. Діагноз зазвичай встановлюють з лікарського анамнезу, після того як за допомогою серологічних та інших досліджень будуть виключені інші можливі причини (вірусні інфекції, ішемія). Тяжкість ураження може бути різною - від мінімальних змін до гострого некрозу печінки. Лікарські засоби, особливо парацетамол, є причиною 20- 50% випадків гострого некрозу печінки. Лабораторні дослідження. Активність Ас АТ і Ал АТ зазвичай підвищена в 2-30 разів. Ці ферменти потрапляють в кров з цитоплазми пошкоджених або гинуть гепатоцитів. Визначити тип і тяжкість ураження печінки може допомогти рано проведена черезшкірна біопсія печінки. Чотирихлористий вуглець і такі препарати, як парацетамол і галотан, викликають центролобулярної некроз. Аспірин та інші НПЗЗ, тіазидні діуретики, нікотинова кислота, клофібрат, гемфіброзил, оксацилін, препарати, що містять сульфонамидную групу, рифампіцин, кетоконазол, фторцітозін, зидовудин, ізоніазид, такрин, тразодон, антагоністи кальцію, адреноблокатори і метилдофа викликають дифузне ураження паренхіми печінки , як при вірусних гепатитах. в Вальпроевея кислота, аміодарон, тетрациклін (при в / в введенні) можуть викликати дрібнокрапельне відкладення жирів в гепатоцитах і призвести до печінкової недостатності. Лікування. Негайно відміняють препарат, що викликав ураження печінки, і починають симптоматичне лікування. Більшість хворих одужують протягом декількох тижнів або місяців. Однак при гострому некрозі печінки смертність залишається високою. Лікарський холестаз Лікарський холестаз розвивається при порушенні секреції жовчі гепатоцитами. В основі цього може лежати зміна-фізичних і хімічних властивостей мембран гепатоцитів, наприклад, під дією естрогенів і алкілованих по С17 похідних тестостерону. Крім того, лікарські засоби або їх метаболіти можуть викликати холестаз за рахунок впливу на цитоскелет гепатоцитів, інгібування N +, К + -АТФази в мембранах клітин або імунних реакцій з пошкодженням гепатоцитів або дрібних жовчних проток. Найчастіше Холестаз викликають фенотіазини, трициклічні антидепресанти, еритроміцин, карбамазепін, ціпрогепта-дін, толбутамід, каптоприл, фенітоїн, ТМП / СМК, сульфасалазин і гіполіпідемічні засоби. Діагноз. За клінічними та лабораторними ознаками лікарський холестаз може нагадувати обструкцію внутрішньо- і поза-печінкових жовчних проток, септичний холангіт або гострий холецистит. Клінічна картина. Характерні підвищення температури, біль, болючість при пальпації верхній частині живота (особливо в правому підребер'ї), жовтяниця і свербіння. Може сильно підвищитися рівень прямого білірубіну (до 34- 513 мкмоль / л). Можливі також висип і інші прояви алергічних реакцій. Діагностика. Більшості хворих виконують УЗД, щоб виключити обструкцію жовчних проток. У складних випадках можуть знадобитися ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія, черезшкірна чреспеченочнаяхолангіографія або КТ. Біопсія печінки. Показанням до неї служить неможливість поставити діагноз за допомогою описаних вище методів. Зазвичай виявляється холестаз, іноді з ознаками запалення. Можуть бути присутні запалення дрібних жовчних проток, запальна інфільтрація портальних трактів і незначний некроз гепатоцитів. Лікування симптоматичне. Важливо негайно відмінити гепатотоксичності препарат. Змішане ураження печінки У хворих помірно підвищені активність сироваткових амінотрансфераз і ЛФ, а також рівень білірубіну. Здебільшого це прояви гіперчутливості до препаратів, що виникають лише у небагатьох схильних до них осіб. Фенітоїн. Клінічна картина ураження печінки нагадує інфекційний мононуклеоз. Підвищується температура, збільшуються лімфовузли, печінка болюча при пальпації. При біопсії печінки виявляється лімфоцитарна інфільтрація портальних трактів і вогнищевий некроз гепатоцитів. Хінідіг, алопуринол, нітрофурантоїн, дилтіазем і багато інших препаратів викликають гранулематозное запалення з частковим некрозом гепатоцитів. Докладний список гепатотоксичних препаратів та опис їх впливу на печінку можна знайти у статті Lewis. Аміодарон Нещодавно виявлено, що три препарати, що використовуються при лікуванні серцево-судинних захворювань, - аміодарон, пергексилин і діетіфен - викликають ураження печінки, що нагадує алкогольний гепатит. Патогенез. У 20-40% хворих аміодарон викликає відкладення в шкірі і в рогівці, тиреотоксикоз або гіпотиреоз, легеневі інфільтрати та інтерстиціальний пневмосклероз, нейропатию, гепатомегалию з підвищенням активності сироваткових амінотрансфераз. При біопсії печінки гістологічна картина нагадує алкогольний гепатит. Можливі розростання жовчних проток, фіброз і цироз печінки. При електронній мікроскопії видно фосфоліпіди всередині вторинних лізосом. Показано, що аміодарон накопичується в лізосомах, що містять кислі ферменти, де виступає в ролі конкурентного інгібітора лізосомних фосфолипаз. В результаті фосфоліпіди не руйнуються, а накопичуються в лізосомах гепатоцитів. Зв'язок між фосфоліпідоз і розвитком стану, що нагадує алкогольний гепатит і цироз, поки не ясна. Аміодарон повільно виводиться з організму і має великий об'єм розподілу. Навіть через кілька місяців після відміни препарат виявляється в печінці і його рівень в крові залишається підвищеним. Гепатотоксичность аміодарону клінічно зазвичай не проявляється. Як правило, вона розвивається через рік прийому препарату, але іноді може з'явитися вже через місяць. Діагноз. На ураження печінки вказують гепатомегалія, помірне підвищення активності сироваткових амінотрансфераз і іноді підвищений рівень білірубіну. Для остаточної постановки діагнозу може знадобитися біопсія печінки з гістологічним дослідженням і електронною мікроскопією матеріалу. Перебіг захворювання та лікування. Аміодарон відміняють і призначають симптоматичне лікування. Гепатомегалія з часом проходить, але ураження печінки може прогресувати, приводячи до цирозу і його ускладнень. Аспірин Показано, що аспірин та інші саліцилати можуть викликати ураження печінки у осіб з ревматичними захворюваннями і ДЗСТ, у тому числі ревматоїдний артрит та ювенільний ревматоїдний артрит, ревматизм, ВКВ. Іноді страждають і здорові люди, а також хворі з неревматичного захворювань, наприклад з ортопедичними порушеннями. Патогенез. Важливу роль, судячи з усього, відіграють рівень препарату в крові (більше 5 мг%) і тривалість прийому (від 6 діб до декількох тижнів). Мабуть, ураження печінки носить кумулятивний характер, оскільки виявляється лише після багатьох днів прийому аспірину у великих терапевтичних дозах. Разова передозування аспірину практично ніколи не призводить до ураження печінки. Ревматичні захворювання і ДЗСТ можуть підвищувати чутливість печінки до токсичної дії аспірину. Причиною можуть бути гипоальбуминемия, в результаті якої рівень незв'язаного аспірину в крові вище, ніж у здорових людей; вже наявне порушення функції печінки; і, можливо, порушення метаболізму саліцилатів. В основі ураження печінки в даному випадку лежить швидше токсичність самих саліцилатів, ніж індивідуальна непереносимість їх хворими. Саліцилат холіну і саліцилат натрію також володіють гепатотоксичностью. Ураження печінки зазвичай легке, гостре і оборотне. Щоб воно пройшло, досить знизити дозу аспірину, що не скасовуючи препарат повністю. Є вагомі підстави вважати, що на тлі вірусної інфекції у дітей аспірин може викликати синдром Рея. Клінічна картина. Симптоми ураження печінки виражені слабо. У більшості хворих воно взагалі протікає безсимптомно, хоча деякі скаржаться на втрату апетиту, нудоту, неприємні відчуття в животі. Жовтяниці, як правило, не буває. Зазвичай ураження печінки протікає легко, проте описані випадки енцефалопатії, важкої коагулопатии і гострого некрозу печінки зі смертельним результатом. Даних про те, що аспірин викликає хронічне ураження печінки, немає. Діагностика. Активність сироваткових амінотрансфераз зазвичай помірно підвищена. Активність ЛФ, як правило, в нормі або підвищена лише незначно. Сироватковий рівень білірубіну підвищувався лише в 3% описаних випадків. Лікування симптоматичне. У більшості випадків відміняти препарат необов'язково - достатньо знизити дозу так, щоб сироватковий рівень аспірину не перевищував 15 мг%. Парацетамол Парацетамол має знеболювальну та жарознижувальну дію; в терапевтичних дозах його побічні ефекти, як правило, незначні. Але у великих дозах він гепатотоксічен і може викликати некроз печінки. Як правило, до ураження печінки призводить разова передозування парацетамолу (більше 10 г) з метою самогубства. Однак і багаторазовий прийом невеликих доз препарату в лікувальних цілях може призвести до того, що загальна доза виявиться досить великий, щоб викликати ураження печінки. При алкоголізмі гепатотоксична дія надають менші дози парацетамолу - разова доза 3 г або прийом в терапевтичних дозах по 4-8 г / добу протягом 2-7 діб. Крім того, неодноразовий прийом парацетамолу в терапевтичних дозах може викликати гепатотоксичність при вже наявному захворюванні печінки, недоїданні, важкому виснаженні. Патогенез. Близько 5-10% препарату окислюється до похідних катехоламінів, а також? -гідроксі- І? -метоксіпарацетамола. Ще 5-10% гідроксилюється мікросомальними ферментами печінки з утворенням високоактивного токсичного метаболіту N-ацетил-п-бензохіноніміна. У нормі він зв'язується з цистеїнових залишком глутатіону в цитозолі гепатоцитів і виводиться з сечею у вигляді тіоефірів. Ризик ураження печінки при прийомі великої дози парацетамолу залежить від: віку хворого; загальної кількості прийнятого препарату; досягнутої сироваткової концентрації парацетамолу; швидкості його руйнування; запасів глутатіону в печінці. Вік хворого. У маленьких дітей ризик ураження печінки при передозуванні парацетамолу значно нижче, ніж у дорослих. Загальна кількість прийнятого препарату. Токсична разова доза парацетамолу, як правило, перевищує 15 г, однак в окремих випадках токсичною може виявитися доза 3-6 м Запаси глутатіону в печінці. Токсичність парацетамолу в чому залежить від кількості глутатіону в печінці. Некроз гепатоцитів починається, коли витрачено більше 70% глутатіону або коли запаси глутатіону знижені після голодування, при виснаженні або після прийому алкоголю. Гепатотоксичность парацетамолу при алкоголізмі. На тлі алкоголізму ураження печінки може розвиватися навіть при терапевтичних дозах парацетамолу. Причина в тому, що тривалий прийом алкоголю індукує ферменти печінки, а супутнє алкоголізму виснаження знижує здатність організму пов'язувати токсичні метаболіти парацетамолу через знижену кількість глутатіон. Локалізація ураження печінки. Поразка паренхіми печінки зазвичай центролобулярное, що відповідає розташуванню ферментів, що беруть участь у метаболізмі парацетамолу. Синусоїди часто заповнені кров'ю і розширені до центру. Характерний обширний геморагічний некроз гепатоцитів з незначною запальною інфільтрацією і без жирової дистрофії. Діагноз Клінічна картина. Через кілька годин після прийому великої дози (більше 10 г) парацетамолу у хворого зазвичай виникає нудота і блювота. Якщо одночасно з парацетамолом приймалися транквілізатори, можлива оглушення. Протягом доби нудота і блювота проходять, і потерпілий виглядає здоровим. Діагностика. Активність Ал АТ та Ас АТ зазвичай сильно підвищена, активність ЛФ підвищується не так значно. У більшості випадків швидко розвиваються тяжкі порушення згортання, які проявляються подовженням ПВ. Подовження ПВ більш ніж удвічі в порівнянні з нормою говорить про несприятливий прогноз. Рівень білірубіну зазвичай підвищений лише незначно. Тяжкість ураження печінки може бути різною. Через 4 18 діб після потрапляння парацетамолу в організм може розвинутися токсична дистрофія печінки зі смертельним результатом. Ураження інших органів .. Одужання. Якщо хворий переживає гострий період, то протягом 3 міс структура печінки повністю відновлюється. Лікування Лікування при передозуванні парацетамолу спрямоване на зниження всмоктування препарату (призначають активоване вугілля або холестирамін) і на прискорення його виведення (шляхом гемодіалізу та гемосорбції). Жоден з цих методів не гарантує успіху. Ацетилцистеїн. Оскільки для нейтралізації токсичних метаболітів парацетамолу необхідний глутатіон, важливо заповнити його запаси в печінці. Для цього хворим призначають ацетилцистеїн, що забезпечує організм попередником глутатіону цистеїном. Ацетилцистеїн ефективний при призначенні в перші 10 годин після передозування парацетамолу. Якщо після отруєння пройшло більше 10, але менше 24 год, ацетилцистеїн все одно призначають, але ефективність його при цьому помітно нижче. При прийомі всередину ацетилцистеїн добре переноситься більшістю хворих; він може викликати невелику нудоту і іноді блювоту. Якщо прийом всередину неможливий, препарат вводять в / в. Схема лікування. Лікування починають із встановлення факту отруєння парацетамолом, визначення кількості потрапив в організм препарату і часу, що пройшов з цього моменту. Якщо минуло менше доби, промивають шлунок через назогастральний зонд великого діаметру. Хворому призначають всередину початкову дозу ацетилцистеїну. Загальна тривалість лікування становить 72 ч. У ході лікування визначають сироваткову концентрацію парацетамолу. Якщо при наявній сироватковоїконцентрації ймовірно ураження печінки, необхідний повний курс лікування. Якщо ж вона нижча токсичної, лікування можна перервати. Якщо хворий погано переносить ацетилцистеин всередину, призначають протиблювотний засіб. При завзятій блювоті після прийому ацетилцистеїну препарат вводять через назогастральний або назоеюнальний зонд. Можна також розвести ацетилцистеин кока-колою, соком або водою у співвідношенні три до одного, щоб легше було його пити. При тяжкому стані хворого проводять активну симптоматичне лікування як при важкому вірусному гепатиті. Постійно стежать за основними фізіологічними показниками, диурезом, функцією серця і нирок, картиною крові. Будь-які порушення водно-електролітного балансу і КЩР негайно усувають. З будь-яких питань, пов'язаних з лікуванням отруєння парацетамолом, можна цілодобово звертатися до Центру отруєнь в Денвері по телефону 800-525-6115. Хронічний медикаментозний гепатит Хронічний медикаментозний гепатит можуть викликати такі препарати, як оксифенізатин, метилдофа, нітрофурантоїн, дантролен, ізоніазид, пропілтіоураціл, галотан, сульфаніламіди. Кожен з них викликає хронічний гепатит дуже рідко, і загальна кількість випадків невелика. Проте при підозрі на хронічний гепатит обов'язково збирають лікарський анамнез. Метилдофа дуже рідко викликає хронічний гепатит; проте не виявлена ??вчасно хвороба може прогресувати і призвести до хронічного активного гепатиту. Гепатит розвивається через кілька тижнів лікування метилдопою, що передбачає роль реакцій гіперчутливості. Якщо захворювання розпізнано вчасно, після відміни препарату запалення стихає. Оксифенізатин - проносний засіб, в США зняте з виробництва, але все ще застосовується в Європі і Південній Америці, особливо жінками. Оксифенізатин може викликати гострий і хронічний гепатит, що нагадує хронічний аутоімунний («люпоідний») гепатит. Якщо не припинити прийом препарату, з часом може розвинутися цироз печінки. Після скасування оксифенізатин лрогрессірованіе захворювання, як правило, припиняється, стан печінки може навіть покращитися. Ізоніазид. У 20% хворих у перші 2-3 міс лікування ізоніазидом підвищується активність сироваткових амінотрансфераз і виникає легке безсимптомне ураження печінки. Але приблизно в 1% випадків ураження печінки буває тяжелйм, аж до токсичної дистрофії печінки зі смертельним результатом. Патогенез. Клінічна картина. Лікування.