Наука і технології Росії - Російські вчені створили препарати для лікування хвороби Альцгеймера

 Введення гена мутанта хантінгтіна в комплексі із зеленим маркером і синтез цього патогенного білка в клітинах викликають формування токсичних для клітини агрегатів. Фото надане Борисом Маргулісом Лікувальний пептид поверне пам'ять і захистить нервові клітини «Вивчити молекулярні механізми виникнення цих захворювань, знайти речовини, здатні зупинити руйнування нервових клітин, запобігти утворенню білкових агрегатів і на основі цих речовин створити ефективні лікарські препарати один із пріоритетних напрямків сучасних досліджень», вважає завідувач лабораторією білків гормональної регуляції Інституту біоорганічної хімії (ІБХ) РАН, член-кореспондент РАН Валерій Ліпкин. Свої дослідження він проводить разом з лабораторією біологічних випробувань у філії ІБХ РАН в Пущино під керівництвом Аркадія Мурашева. Передісторія така. У 1994 році в лабораторії білків гормональної регуляції ІБХ РАН був виявлений і вперше виділений з культуральної середовища, в якому вирощували клітини лінії HL-60, білок, що отримав назву HLDF Human Leukemia Differentiation Factor, фактор диференціювання клітин лейкемії людини. При його вивченні вчені виявили, що короткий фрагмент, що складається всього з шести амінокислот, який вони назвали HLDF-6, повністю визначає функціональну активність всього білка. Довідка STRF. ru: Дані дослідження проводяться в рамках Програми президії РАН «Молекулярна та клітинна біологія» («МКБ») по темі «Структурно-функціональні дослідження білків і пептидів, пов'язаних з патогенезом соціально значущих захворювань. Розробка на їх основі нових підходів для діагностики та лікування цих захворювань »У процесі вивчення властивостей цього фрагмента-пептиду попутно з'ясувалися й інші цікаві факти. Виявилося, що він сприяє поліпшенню пам'яті і володіє нейропротекторная дією. На експериментальних моделях клінічних патологій хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, наркоманії, ішемічного інсульту співробітникам лабораторії вдалося показати, що препарат впливає на поліпшення формування та збереження довготривалої пам'яті, а в експериментах на нейронах були отримані прямі свідчення нейропротекторного ефекту HLDF-6. Вчених зацікавив механізм дії «лікувального пептиду», їм вдалося показати, що, можливо, він впливає на вищезазначені процеси, активуючи гени ферментів біосинтезу і метаболізму стероїдних гормонів. Зараз в лабораторії активно ведуться широкомасштабні дослідження в цьому напрямку, які дозволять більш виразно охарактеризувати, як саме працює пептид HLDF-6. На HLDF-6 вже отримано патент РФ, розпочато доклінічні дослідження препарату відповідно до міжнародних норм GLP. На сьогодні проведено вивчення гострої та субхронічне токсичності пептиду. «Приблизно через два роки, якщо подальші доклінічні дослідження пройдуть також успішно, ми будемо готові приступити до клінічних випробувань нашого препарату, коментує успіхи Валерій Ліпкин. Одночасно в рамках програми ми розробляємо високоефективну технологію отримання пептиду в тих кількостях, які необхідні для клінічних випробувань ». Білки теплового шоку проти хвороби Хантінгтона «Очевидно, що ідеальні ліки від нейродегенеративних захворювань повинно запобігати утворенню агрегатів мутантних білків. Такі ліки виявлено давно, і воно являє собою молекулярний шаперон, білок теплового шоку БТШ70 », каже завідувач лабораторією захисних механізмів клітини Інституту цитології РАН Борис Маргуліс. Шаперонами називають молекули, які покликані контролювати процеси збирання і транспорту білків у живій клітині і не допускати збоїв, наприклад освіти «неправильних» білкових комплексів. Щоб зрозуміти, як БТШ70 запобігає агрегації мутантних білків, дослідники змоделювали хвороба Хантінгтона в культурі клітин. Для цього в них ввели ген, що кодує мутантний білок хангтінгтін, який утворює агрегати. Коли клітини напрацювали багато таких агрегатів, їх виділили і проаналізували склад. Виявилося, що, крім хангтінгтіна, в агрегації бере участь класичний фермент ключового процесу будь-якої клітини гліколізу глицеральдегид-3-фосфатдегідрогенази (ГАФД). Вченим вдалося продемонструвати, що, знижуючи частку ГАФД, можна зменшити агрегацію, а підвищуючи підсилити. Апробируя лікарські препарати, серед яких були синтетичні сполуки, здатні жорстко пов'язувати молекулу ферменту, дослідники переконалися, що ці речовини дійсно запобігають агрегації. Так, абсолютно несподівано була знайдена нова мішень для дизайну фармакологічних препаратів. Щоб зрозуміти, як саме БТШ70 пригнічує агрегацію, фахівці навчилися регулювати його концентрацію в клітинах. Це допомогло з'ясувати наступне: чим більше в нейронах БТШ70, тим менше агрегатів утворюється і менше клітин гине. У лабораторії Бориса Маргуліса довели, що БТШ70 пов'язує обидва основних компоненти зростаючих агрегатів, хангтінгтін і ГАФД, і «вимикає» їх; процес агрегації при цьому порушується, і клітини виживають. Підвищення рівня шаперона БТШ70 в клітинах-моделях хвороби Хантінгтона призводить до того, що він пов'язує основні компоненти зростаючих агрегатів і знижує їх кількість і розміри. Малі молекули, здатні зв'язувати фермент ГАФД (біндери), пригнічують утворення великих цитотоксичних агрегатів. Фото надане Борисом Маргулісом