Лімфогранулематоз, симптоми, лікування, причини, ознаки

 Діагноз кожного варіанта встановлюється тільки на підставі виявлення клітин Штернберга. Уражені вузли збільшені в розмірах, консистенція їх з плином часу стає щільною. Причини лімфогранулематозу Залежно від клітинного складу гранульоми розрізняють 4 гістологічних варіанти лімфогранулематозу: лімфогістіоцитарні; нодулярний склероз; змішано-клеточнийлімфоідное виснаження. Протягом хвороби можливі трансформації варіанти 1 через проміжний варіант 3 в варіант 4. Встановлення етіології лімфогранулематозу лежить у площині вирішення спільних питань етіології бластомний процесів системи кровотворення. Лімфогранулематоз - рідкісне онкологічне захворювання, захворюваність лимфогранулематозом у Великобританії складає 3 випадки на 100 000 населення. У західних країнах в перебігу захворювання відзначають два піки, більший припадає на вік 20-30 років, менший - на літній. У країнах, що розвиваються частіше реєструють випадки захворювання у дітей. Більш схильні до лімфогранулематозу представники забезпечених верств населення, європеоїди, а також перехворіли на інфекційний мононуклеоз. Причина захворювання не встановлена ??і може виявитися різною при різних гістологічних його варіантах. Доведено:; язь між лимфогранулематозом і носительством вірусу Епстайна-Барр, особливо при змішано-клітинному варіанті захворювання і лимфоидном виснаженні у хворих старшого віку, виявляти в 30% випадків. Характерний діагностична ознака - клітини Рід-Штернберга, що містять два ядра або більше і оточені клітинної популяцією, що включає малі лімфоцити, еозинофіли, нейтрофіли, гістіоцити, плазматичні клітини на тлі фіброзних змін. Інфільтруючі лімфоцити належать до Т-лімфоцитів, вони обумовлюють енергійний імунну відповідь лімфатичного вузла і, можливо, сприяють виживанню пухлинних клітин. Клітини Рід-Штернберга - злоякісні клітини, характерні для лімфогранулематозу, за даними досліджень останніх років, в 97% випадків вони належать до В-лімфоцитів. Нодулярний варіант лімфоїдного переважання - самостійне захворювання, що представляє собою В-клітинну лімфому. Остання характеризується гак званими L нічні поти; схуднення. Інші системні симптоми: свербіж; біль у лімфатичних вузлах при вживанні алкоголю. Характеризується надзвичайною різноманітністю симптомів. Хвороба починається з збільшення лімфатичних вузлів шиї (спочатку праворуч), потім процес переходить і на інший бік і вузли інших областей. Величина лімфовузлів може коливатися від горошини, квасолі до чоловічого кулака. Вузли споюються між собою в конгломерати, але не споюються зі шкірою, що не розкриваються і не нагноюються. Лихоманка завжди супроводжує лімфогранулематоз і на ранніх стадіях може бути єдиним його ознакою. Температурна реакція різноманітна, але в більшості випадків їй властивий хвилеподібний характер. Свербіж шкіри бути локалізованим над областю збільшених лімфовузлів або генералізованим, болісним. Лабораторні дослідження: може бути гіпохромна анемія і нейтрофільнийлейкоцитоз; кількість лімфоцитів (абсолютна і відносна) зменшено; може спостерігатися еозинофілія і тромбоцитопенія; ШОЕ підвищується помірно, але в кінцевій стадії досягає 50-70 мм / год. Стадії лімфогранулематозу Для лімфогранулематозу характерно поширення пухлинних клітин з ураженого лімфатичного вузла на сусідні вузли. Тому при лікуванні хворих керуються класифікацією Енн Арбор. Стадію «захворювання в даний час визначають за результатами КТ шиї. грудної клітки, живота і таза, а не лапаротомії. Ураження кісткового мозку до моменту постановки діагнозу виявляють рідко, але воно більш імовірно при локалізації поразки нижче рівня діафрагми, тому в таких випадках для уточнення стадії пухлинного процесу виконують також терпанобіопсію кісткового мозку. Виявлення інших прогностичних факторів призвело до того, що при виборі тактики лікування рідко орієнтуються тільки на анатомічну стадію захворювання. Стадії лімфогранулематозу: I - поразка одного або однієї групи вузлів; II - ураження декількох груп лімфовузлів по одну сторону діафрагми; III - ураження лімфовузлів по обидві сторони діафрагми, селезінки; IV - залучення екстранодальних зон (за винятком зростання пухлини «по протягу»). Кожна стадія вимагає уточнення шляхом додавання одного з наступних буквених індексів: А - загальні симптоми відсутні; В - є загальні симптоми; Е - є симптоми ураження різних органів. Дослідження останніх років дозволили виділити ознаки захворювання, що мають прогностичне значення. Для ранній стадії захворювання (I і II А стадії) сформульовані прогностичні групи на основі гістологічного варіанту захворювання, віку та статі хворого, його симптомів, кількості уражених анатомічних областей і поразки медіастинальної лімфатичних вузлів. Для розгорнутій стадії захворювання (IIB-IV стадії) виділено сім прогностичних факторів на підставі аналізу 5000 випадків захворювання. При відсутності цих факторів 5% -ва безрецидивної виживаність становить 84%. Присутність кожного з наведених факторів знижує очікувану виживаність приблизно на 7%. При наявності трьох і більше факторів прогноз вважають несприятливим. Клінічні форми лімфогранулематозу Розрізняють швидкоплинні форми тривалістю кілька місяців, форми, що тривають 2-3 роки, і триваючі 5-6 років і більше. За ступенем поширеності процесу відповідно до класифікації ВООЗ розрізняють: локальну форму з ураженням однієї групи лімфатичних вузлів; регіонарну форму з ураженням не більше двох груп лімфатичних вузлів в одній області (вище або нижче Діафрагми); генералізовану форму з ураженням безлічі лімфатичних вузлів над і під діафрагмою; дисеміновану форму з ураженням не тільки лімфатичних вузлів, але й внутрішніх органів, а також кісток, центральної нервової системи, серозних і мозкових оболонок. Прогноз несприятливий. Середня тривалість життя становить 3-4 роки, деякі пацієнти живуть 6-8 років і більше. Можливі тривалі і стійкі ремісії. Діагноз лімфогранулематозу У діагностиці медіастинальної, легеневих, кісткових, абдомінальних форм при наявності типових загальноклінічних симптомів велике, нерідко вирішальне значення набувають рентгенологічні методи дослідження - рентгенографія, лімфоаденоангіографія. В основі діагностики лімфогранулематозу лежить біопсія уражених лімфатичних вузлів та інших тканин з забарвленням препаратів традиційними і імуно-гистохимическими методами. Препарати повинен досліджувати досвідчений гематолог. Аспіраційну біопсію тонкою голкою також можна застосовувати, але однієї її недостатньо для встановлення діагнозу. Діагноз грунтується на тріаді: збільшення лімфовузлів, лихоманка і свербіж шкіри. Він вважається достовірним при гістологічному підтвердженні - виявлення в біоптаті лімфатичного вузла специфічної гранульоми, що містить гігантські, (діаметром 30-80 мкм) клітини Штернберга. Лікування лімфогранулематозу Полягає в широкопольні або тотальному опроміненні рентгенівськими променями лімфатичних вузлів і поліхіміотерапії комбінацією цитостатиків. У деяких випадках при наявності монолокального (або моноорганной) лімфогранулематозу показана радикальна операція - видалення окремих пакетів лімфатичних вузлів, резекція шлунка, кишечника і т. Д., Що дає тривалу -до 10-15 років і більше - клінічну ремісію. З активних терапевтичних засобів, що застосовуються при лімфогранулематозі, найбільшого поширення набула рентгенотерапія. Проводять місцеву глибоку терапію уражених лімфатичних вузлів. Найкращі результати дає телегамматерапії («кобальтова гармата»), застосовувана місцево в разових дозах по 200 рад (на курс лікування 4000-8000 рад). Опромінюють з профілактичною метою не тільки вогнище, а й сусідні ділянки, а в ряді випадків - і селезінку. Виражена лейкопенія або тромбоцитопенія є протипоказанням до подальшої рентгенотерапії. При генералізованому лимфогранулематозе показане лікування хіміотерапевтичними засобами. Одним з найбільш ефективних цитостатичних препаратів, які зарекомендували себе в лікуванні генералізованих форм лімфогранулематозу, є алкалоїди барвінку рожевого-винбластин (угорський) і вінкристин (американський). Препарати вводять тільки внутрішньовенно, в 5% розчині глюкози або на дистильованої воді. Вінбластин застосовують у дозі 5-10 мг спочатку, при гарній переносимості, через день, потім після 3-5 вливань, - в тих же дозах один раз в 5-10 днів. Вінкристин зважаючи більш виражених токсичних властивостей вводять в половинних дозах - по 2,5-5 мг. З розвитком глибокої лейкопенії (2000 і нижче) лікування тимчасово переривають. З метою забезпечити максимальну концентрацію хіміопрепарату в осередку ураження при мінімальному загальнотоксичної дії запропонований Ендолімфатичний метод введення цитостатиків в підвищеній дозі - по 150-200 мг діпіна або дегранола з попередньою і наступною інфузією в лімфатичні судини 5-6 мл 1% розчину новокаїну (для запобігання хворобливих відчуттів у місці введення препарату). В останні роки робляться спроби «радикальної» хіміотерапії лімфогранулематозу шляхом поліхіміотерапії - одночасного застосування декількох хіміопрепаратів. Найбільш прийняті наступні комбінації цитостатиків: вінбластин + брунеоміцин; вінкристин + циклофосфан + метотрексат 2+ преднізолон; вин-бластін + циклофосфан + брунеоміцин + преднізолон. Перспективним методом, спрямованим на повну «ерадіацію» (викорінення) хвороби, є, пропозиція застосовувати цитостатики в максимальних (багаторазово перевищують нормальні) дозах, що викликають аплазию кровотворення з подальшою аутотрансфузії завчасно (до початку лікування) заготовленого аутологичного (власного) кісткового мозку, що зберігається в Протягом курсу лікування в холодильнику при температурі -70 °. З метою запобігання лікарської цитопении (лейко- тромбоцитопенії) або її якнайшвидшої ліквідації лікування цитостатиками проводять під захистом гемотерапевтіческіх (трансфузии еритроцитної, лейкоцитной, тромбоцитів) і гормональних (преднізолон) коштів. Лікування хворих лімфогранулематозом слід проводити в спеціалізованих онкогематологічних клініках. Всі хворі лімфогранулематозоу, як і іншими системними захворюваннями крові, підлягають диспансерному спостереженню в онко-гематологічних диспансерах. Оскільки лімфогранулематоз вражає переважно осіб молодого віку, проблема побічних ефектів терапії, враховуючи суттєве збільшення тривалості життя хворих, стає вельми актуальною. Аналіз пізніх побічних ефектів лікування лімфогранулеза показав, що за 30-річний період спостереження за хворими лимфогранулематозом від пухлин, розвинулися de novo, померли в 2 рази більше хворих, ніж від рецидивів самого захворювання. Аналіз віддалених ускладнень променевої терапії, особливо після опромінення середостіння (рак легені та молочної залози, фіброз легені, ішемічна хвороба серця), послужив підставою для зміни підходу до високодозової променевої терапії. Опромінення мантійної зони у жінок у віці до 20 років призводить до розвитку раку молочної залози до 50 років у кожної третьої хворої, тому таку променеву терапію вже не застосовують. Хіміотерапія алкилирующими препаратами сприяє розвитку вторинної міелодисплазії, гострого мієлобластний лейкозу і неходжкінських лімфом, а також безпліддя, що змушує враховувати цю обставину при плануванні лікування. Мета лікаря при призначенні лікування - домогтися лікування можливо більшої кількості хворих і зменшити при цьому частоту несприятливих віддалених наслідків, особливо при лікуванні хворих на ранній стадії лімфогранулематозу. Рання стадія (IA і НА) У більшості хворих з ранньою стадією лімфогранулематозу до моменту постановки діагнозу бувають вражені наддіафрагмальние лімфатичні вузли. Печення цих хворих слід проводити з урахуванням прогностичних факторів, що пророчать імовірність поразки поддіафрагмальних лімфатичних вузлів, якщо немає явних ознак залучення їх в пухлинний процес при звичайному визначенні стадії захворювання. У хворих з сприятливою формою захворювання, зокрема нодулярним склерозом або нодулярним лімфоїдного переважання, що протікає з ураженням верхнешейних лімфатичних вузлів і низькою ШОЕ, ймовірність ураження поддіафрагмальних лімфатичних вузлів дуже низька. Їх можна лікувати лише опроміненням ураженої групи лімфатичних вузлів. Однак більшості хворих зі сприятливим прогнозом і ранньою стадією лімфогранулематозу поза клінічних випробувань слід призначити також хіміотерапію за схемою ABVD з наступним опроміненням ураженої групи лімфатичних вузлів. Частота рецидивів після такого лікування виявилася такою ж, як після опромінення мантійної зони або тотального опромінення всіх лімфатичних вузлів. Навіть менш тривала 4-тижнева хіміотерапія за схемою VAPEC-B з опроміненням ураженої групи лімфатичних вузлів та вельми хороші результати. Останнім часом для виявлення активного пухлинного процесу в резидуальних збільшених лімфатичних вузлах з успіхом стали застосовувати ПЕТ з тордексо-глюкозою, міченої 18F. Цей метод дослідження, застосовуваний після завершення стандартної терапії, має високу прогностичну цінність позитивного (87,5%) і негативного (94.4%) результатів щодо рецидивів у хворих з ранньою стадією лімфогранулематозу. Належить з'ясувати, чи можна використовувати ПЕТ для виявлення хворих, яким після хіміотерапії можна не виконувати локального опромінення, не підвищуючи ризик рецидиву. Відповідь на це питання дасть проведене зараз в Сполученому Королівстві дослідження NCRI. Хворі, які беруть участь у цьому дослідженні, отримують три курси хіміотерапії за схемою ABVO, після чого їм виконують ПЕТ. Якщо за результатами ПЕТ виявляють активний процес, проводять ще один курс ABVD з наступним опроміненням уражених лімфатичних вузлів. Хворих з негативним результатом дослідження довільно включають в одну з двох груп, одна з яких отримує локальну променеву терапію, а інша ні. Хворих з ранньою стадією захворювання, але несприятливим прогнозом лікують як при розгорнутій стадії лімфогранулематозу за загальноприйнятою схемою. Розгорнута стадія захворювання Хіміотерапію за схемою ABVD і за іншими схемами, що включає доксорубіцин, після завершення дослідження CALGB стали широко застосовувати в якості стандартної терапії. У цьому дослідженні порівнювали ефективність трьох схем: Морр (мустін, вінкристин, прокарбазин. Преднізалон), чергування Морр і ABVD і тільки ABVD. Нещодавно були розроблені коротка поліхіміотерапія Стенфорд V (мустін, доксорубіцин, вінбластин, преднізолон, вінкристин, блеомицин, етопозид) і високодозової поліхіміотерапія ВЕАСОРР. Ці схеми лікування комбінують з локальної променевої терапією уражених лімфатичних вузлів. За попередніми результатами, таке лікування ефективне у більшості хворих і забезпечує високу безрецидивную виживання. Так, при лікуванні за Стенфордської схемою 3-річна загальна і безрецидивної виживаність у хворих в розгорнутій стадії лімфогранулематозу склала 96% і 87% відповідно. Вельми вражаючі результати отримані при лікуванні за схемою ВЕАСОРР, вони виявилися кращими, ніж при чергуванні схеми сорри і ABV. Спроби ще більше збільшити дозу препаратів у схемі ескаліровать ВЕАСОРР дозволили посилити протипухлинний ефект терапії, але при цьому значно почастішали обумовлені лікуванням випадки розвитку мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлолейкозу. Змішана терапія з чотирьох курсів ВЕАСОРР за звичайною схемою і чотирьох курсів за схемою з підвищеною дозою препаратів дозволила отримати дуже високі показники виживаності та зменшити частоту розвитку мієлодиспластичного синдрому. За даними нещодавно проведеного в Сполученому Королівстві дослідження, терапія з чергуванням схем Chl VPP і PABLOE або по гібридної схемою Chl VPP / EVA не мала будь-яких переваг перед лікуванням за схемою ABVD. Поки не буде остаточно доведено перевагу терапії ВЕАСОРР, схема ABVD залишатиметься найбільш широко застосовується при лікуванні хворих лімфогранулематозом. Подальше лікування При виникненні рецидиву після променевої терапії у хворих з ранньою стадією лімфогранулематозу досить ефективна подальша хіміотерапія (80-90% хворих вдається значно продовжити життя без рецидивів захворювання). При виникненні рецидивів після хіміотерапії першої лінії можна з успіхом призначити хіміотерапію другої лінії, особливо якщо передувала їй ремісія тривала більше 12 міс. Тим не менш, значно збільшити тривалість життя при призначенні хіміопрепаратів у звичайних дозах вдається лише у 20-25% хворих.