Медулярний рак щитовидної залози

 Приблизно в 75% випадків МРЩЖ є спорадичним, а в інших - сімейним, асоційованим з одним з трьох спадкових синдромів: сімейним ізольованим МРЩЖ, множинної ендокринної неоплазією НА або МЕН ПБ. В основі МРЩЖ лежать мутації протоонкогена RET, розташованого на хромосомі 10q11.2. Ген RET кодує мембранний рецептор з тірозінкіназной активністю, ліганди якого належать до сімейства нейротропного фактора, продуцируемого гліальними клітинами (GDNF). Цей рецептор експресується в процесі розвитку на мігруючих клітинах нервового гребінця, що дають початок нейроендокринним клітинам (С-клітин і клітин мозкової речовини надниркових залоз), а також клітинам парасимпатичних і симпатичних гангліїв периферичної нервової системи. Різні мутації гена RET обумовлюють п'ять різних синдромів. В основі МЕН ПА і сімейного МРЩЖ лежать деякі активують мутації цього гена. Інші активують мутації призводять до МЕН ПБ. Більш ніж у половині випадків спорадичного МРЩЖ має місце клональная соматична мутація (т. Е. Обнаруживаемая тільки в пухлинних клітинах), ідентична одній з мутацій, що обумовлюють сімейні форми МРЩЖ. Перебудова гена RETc освітою химерного гена часто спостерігається і в клітинах папілярного раку щитовидної залози. Експерименти на трансгенних мишах показують, що перебудова гена RET достатня для розвитку папілярного раку щитовидної залози. Нарешті, инактивирующие мутації гена RET викликають хворобу Гиршспрунга - вроджена відсутність парасимпатических гангліїв черевної порожнини, що супроводжується порушенням моторики кишечника, що призводить до гігантизму товстої кишки (мегаколон). Клінічні прояви синдромів множинної ендокринної нелоплазіі МЕН IГіперплазія околощитовідних залоз (дуже часто) Пухлини підшлункової залози (доброякісні або злоякісні) Гістрінома Инсулинома глюкагономах, ВІПома (обидві рідко) Пухлини гіпофіза Секретирующие гормон росту Секретирующие пролактин Секретирующие АКТГ Інші пухлини: ліпоми, карциноїд, аденоми наднирників і щитовидної железиМЕН IIАМедуллярний рак щитовидної залози Феохромоцитома (доброякісна чи злоякісна) Гіперплазія околощитовідних железМЕН IIБМедуллярний рак щитовидної залози Феохромоцитома невромами м'язів, гангліоневроми марфаноподобним зовнішність Гиперпаратиреоз (дуже рідко) {module дірект4} МРЩЖ звичайно локалізується в центрі або верхній частині часток щитовидної залози. У спорадичних випадках він, як правило, розвивається лише в одній з часток, але при сімейних формах часто виявляється мультицентричним і двостороннім. Гістологічно МРЩЖ раніше відрізняли від інших раків щитоподібної залози за наявності амілоїду (еозинофільного речовини, що забарвлюють Конго червоним). Потім з'ясувалося, що амілоїд складається з щільних фібрилярних відкладень білка, що утворюють складчастий шар (? -Структура). При МРЩЖ таким білком є ??прокальцитонін або сам кальцитонін. Тому морфологічний діагноз МРЩЖ встановлюють по імуногістохімічної забарвленням на кальцитонін. МРЩЖ протікає по-різному. Спорадичні пухлини бувають як дуже агресивними, так і вкрай малоактивними; 5-річна виживаність хворих становить 50%. Що стосується сімейних форм, то їх протягом залежить від синдромів. Найбільш агресивно МРЩЖ протікає при синдромі МЕН IIБ; протягом 2 років виживає не більше 50% хворих. При МЕН IIА протягом МРЩЖ нагадує таке спорадичних форм пухлини. Найменш агресивно протікає ізольований сімейний МРЩЖ. Пухлина може поширюватися на регіонарні лімфовузли або давати гематогенні метастази в легені та інші органи. Метастазує пухлина іноді супроводжується хронічною діареєю, патогенез якої неясний. Крім кальцитоніну, ці пухлини секретують різні інші біологічно активні речовини, включаючи простагландини, серотонін, гістамін і пептидні гормони (АКТГ, соматостатин, кортикотропін-рилізинг гормон). У деяких випадках діарею усуває тривало діючий аналог соматостатину (октреотид), який блокує секрецію перерахованих речовин. Кальцитонин - маркер МРЩЖ. Більшу надійність цей маркер набуває в умовах стимуляції його секреції. Зазвичай для цього використовують пентагастрин (0,5 мкг / кг внутрішньовенно за 5 секунд) або швидку інфузію глюконату кальцію (2 мг / кг за 1 хвилину). Проби крові беруть до і через 1, 2 і 5 хвилин після стимуляції. Для підвищення чутливості проводять комбінований тест: після інфузії кальцію відразу ж вводять пентагастрин. На ранніх стадіях розвитку пухлини базальний рівень кальцитоніну часто залишається нормальним, але при дисемінованому МРЩЖ вихідна концентрація кальцитоніну у багато разів перевищує норму. Незважаючи на це, вміст кальцію в сироватці не змінюється. Пухлина зазвичай секретує форми кальцитоніну з більшою молекулярною масою і меншою біологічною активністю, але нерідко зростає рівень і мономерного кальцитоніну. У більшості випадків замість стимуляційних проб проводять аналіз онкогена RET, але базальний рівень кальцитоніну зберігає своє значення як показник активності пухлини. Всіх членів сім'ї хворого-носія мутацій гена RET необхідно обстежити на предмет МРЩЖ і його асоціації з синдромами МЕН IIА і МЕН IIБ. При виявленні мутації цього гена зазвичай рекомендують тотальну тіреоідекто-мию ще до розвитку раку або підвищення рівня кальцитоніну. Дітей в сім'ях з відомою мутацією RET рекомендується досліджувати на носійство мутації відразу після народження. При виявленні мутації проводять тотальну тіреоідектомію з видаленням лімфовузлів, а за відсутності мутації подальших досліджень не потрібно. Проте терміни профілактичної тиреоїдектомії у випадках безсимптомного носійства мутацій RET залежать від точного генотипу (т. Е. Мутантного кодону цього гена) і клінічних обставин. У випадках високого ризику фахівці рекомендують проводити операцію до 6-12-місячного віку, при середньому ризик - до 5-річного віку, а при низькому ризику тіреоідектомію можна відкласти до 10-річного віку. Оскільки в основі понад 95% випадків спадкового МРЩЖ і до 25% випадків спорадичною пухлини лежить обмежене число мутацій гена RET, дослідження можна проводити за допомогою стандартних наборів. Дослідження членів сім'ї необхідно навіть при начебто спорадичним МРЩЖ, оскільки майже в 25% нових випадків пробанд належить до родин з носійство того чи іншого спадкового синдрому. Як і при відомому сімейному МРЩЖ, у найближчих родичів проводять провокаційні проби на секрецію кальцитоніну або аналізують ДНК в клітинах пухлини та інших клітинах на предмет мутацій гена RET. Виявлення мутації тільки в пухлинної тканини дозволяє вважати її соматичної, а пухлина - спорадичною. Наявність однакової мутації і в пухлини, і в геномної ДНК свідчить про сімейній формі захворювання і вимагає ретельного дослідження всіх членів сім'ї.