ЛЕКЦІЯ №46. Лікарська хвороба / Внутрішні хвороби: конспект лекцій

ЛЕКЦІЯ №46. Лікарська хвороба Лікарська хвороба пов'язана з виробленням антитіл або появою Т-лімфоцитів, специфічних до лікарського препарату або його метаболітів. Перше повідомлення про лікарської алергії або сироваткової хвороби, викликаної введенням кінської сироватки, з'явилося більше 100 років тому. До кінця 1930-х рр. (Появи сульфаніламідів) ускладнення медикаментозного лікування спостерігалися у 0,5-1,5% хворих. В даний час лікарська алергія тільки у хворих, що знаходяться в стаціонарі, виникає в 15-30% випадків. До причин розвитку відносяться повторні застосування нестерпних лікарських засобів: пеніцилінів, хімопапаіном, імунних сироваток, живих вірусних вакцин, барбітуратів, сульфаніламідів, хінідин, хініну, алопуринолу, препаратів йоду, гидралазина, тимолола, пропранололу, кромоліну, нітро-фурантоіна, ізоніазиду, препаратів золота , карбамазепіну, метилдофа, фенацетину, гепарину, фенилбутазона, антитиреоїдних засобів, аспірину, індометацину, опадів, галотана, пеніціл-лінаміна. Шляхи формування Розрізняють 5 типів лікарських алергічних реакцій, заснованих на класифікації Ф. Джеллі і Р. Кумбса (1964р.): 1) анафілактичний: сенсибілізація організму пов'язана з гіперпродукцією цітофільних Ig E, які швидко фіксуються Fc-фрагментом на тканинних базофілів - огрядних клітках, в меншій мірі на еозинофілів та інших клітинах; це супроводжується низькою концентрацією Ig E в плазмі. При зв'язуванні кожної молекули антигену з двома молекулами Ig E (при обов'язковому надлишку антитіл) на поверхні гладкої клітини відбувається викид великої кількості біологічно активних речовин, 2) цитотоксичний: сенсибілізація характеризується виробленням антитіл проти антигенів, що є безпосередніми або вторинними компонентами клітинних мембран; антитілами є Ig J, рідше - Ig M. Молекула імуноглобуліну зв'язується з антигеном, який знаходиться в клітинній мембрані, Fab-фрагментом; вільний Fc-фрагмент, його СН2 домен пов'язують комплемент з утворенням мембраноатакующего комплексу, перфорацією мембрани клітини і подальшим її лізисом; 3) імунокомплексний: виникає при появі в плазмі патогенних циркулюючих імунних комплексів (ЦВК); патогенність набувається при нерастворимости ЦВК, у разі дефіциту комплементу, або при порушенні їх нормального кліренсу клітинами РЕЗ; 4) клітинний (підвищена чутливість сповільненого типу): виникає на алергени, що входять до складу великих молекул, які потім фагоцитируются макрофагами, без пошкодження антигенних детермінант; відбувається їх експресія на мембрані макрофага і з'єднання з власним клітинним антигеном клону HLA-D; інформація з антигену на макрофаге зчитується Т-лімфоцитами, синтезується білок, комплементарний структурі антигену з експресією його на мембрану лимфоцита; 5) імунологічної стимуляції: є варіантом реакції типу 2, розвивається при появі антитіл до клітинних рецепторів; імуноглобулін зв'язується з клітинним рецептором Fab-фрагмента і активує комплемент, але утворюється мембраноатакующего комплекс призводить лише до стимуляції цього рецептора і специфічної функції клітини. Класифікація. До ускладнень, пов'язаних з інфузією, трансфузией і лікувальними ін'єкціями, відносяться: 1) анафілактичний шок, пов'язаний з введенням сироватки, 2) судинні ускладнення, пов'язані з інфузією, трансфузией та лікувальної ін'єкцією. Швидкість розвитку алергічних реакцій. Ранні алергічні реакції (кропив'янка та анафілактичний шок) розвиваються протягом 30хв після повторного введення препарату. Відстрочені алергічні реакції (кропив'янка, свербіж, бронзоспазм, набряк гортані) розвиваються через 2-72ч після повторного застосування препарату. Пізні алергічні реакції (плямисто-папульозний висип, кропив'янка, артралгія, лихоманка) розвиваються не раніше ніж через 72 год після повторного введення препарату. Клінічні прояви. Алергічні реакції негайного типу. Викликаються багатьма препаратами, найчастіше пеніцилінами, розвиваються протягом 30хв після введення препарату. З'являються кропив'янка, набряк Квінке, бронхоспазм, анафілактичний шок. Рідко при введенні пеніцилінів можуть розвиватися синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, інтерстиціальний нефрит, системний васкуліт, гемолітична анемія, нейтропенія, неврит. Цитотоксичні алергічні реакції. При цій формі розвиваються гематологічні порушення: аутоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз. Уражаються нирки: при інтерстиціальному нефриті, викликаному метициліну, з'являються антитіла до базальної мембрани ниркових канальців. Імунокомплексні алергічні реакції. Найчастіше викликаються пеніцилінами, гетерологічними сироватками. Симптоми сироваткової хвороби зазвичай з'являються через 1-3 тижні після введення сироватки. Розвиваються кропив'янка, плямисто-папульозний висип, лихоманка, артралгія (великі суглоби), можуть збільшуватися лімфовузли, спостерігатися гломерулонефрит, периферична нейропатія, системний васкуліт, гостра запальна демієлінізуюча полірадікулонейтропатія. Можливий розвиток лікарського волчаночного синдрому, васкулитов з симптомами лихоманки, геморагічної висипки, частіше на ногах, з ураженням нирок і легень. Алергічні реакції сповільненого типу. До них відносяться алергічний контактний дерматит (після місцевого застосування лікарських засобів), гострий пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт, енцефаломієліт, інтерстиціальний нефрит, лікарський гепатит, васкуліти. Для гострого і інтерстиціального пневмонітів характерні лихоманка, задишка, кашель, еозинофілія, обмежені або великі затемнення в легенях, плевральний випіт, дихальна недостатність. При додатковому діагностичному дослідженні використовується проведення шкірних проб: 1) при алергічних реакціях негайного типу: внутрішньо-шкірне введення антигену проявляється гіперемією і пухирем в місці ін'єкції внаслідок дегрануляції тучних клітин і вивільнення медіаторів запалення; 2) при алергічних реакціях уповільненого типу шкірні проби не мають діагностичної цінності; Апплікаціонннимі пробами виявляється сенсибілізація до лікарських засобів тільки для місцевого застосування. Визначається рівень специфічних Ig E з постановкою радіоаллергосорбентний тесту або реакції вивільнення гістаміну огрядними клітинами. Виконується імммунологіческое визначення специфічних Ig J і Ig M до лікарських препаратів, фіксованих в тканинах або циркулюючих імунних комплексів (ЦВК). Для виявлення сенсибілізованих Т-лімфоцитів проводиться постановка реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) або оцінюється продукція цитокінів. Даний метод є більш чутливим, ніж РБТЛ. Провокаційні проби дозволяють встановити зв'язок між застосуванням препарату і виникненням алергічної реакції. Через високого ризику розвитку важких алергічних реакцій проби застосовують дуже рідко, тільки в стаціонарі. Ускладнення. До них відносяться алергія до метаболітам лікарських засобів, псевдоаллергические реакції. Диференціальна діагностика. Повинна проводитися з первинним побічною дією препарату, яке розвивається при застосуванні лікарських засобів у терапевтичних дозах і пов'язане з їх прямою дією на органи-мішені. Необхідно виключати вторинне побічна дія препарату як ускладнення медикаментозного лікування, не пов'язаного з прямою дією лікарських засобів на органи-мішені. Необхідно також виключати: 1) ідіосинкразію, якісно змінену реакцію на препарат, обумовлену неімунними механізмами; 2) непереносимість препарату - поява побічних ефектів при призначенні лікарських засобів в низьких дозах; 3) токсичні прояви, які розвиваються при передозуванні препарату; 4) системний червоний вовчак ; 5) васкуліти; 6) дерматити, захворювання шкіри. Лікування. Насамперед проводиться відміна препарату, який викликав алергічну реакцію. При алергічної реакції I типу призначаються адреналін, Н1-блокатори, при алергічних реакціях II, III і IV типів - кортикостероїди. При анафілактичний шок необхідно швидко оцінити прохідність дихальних шляхів, показники зовнішнього дихання і гемодинаміки. Хворий повинен бути покладений на спину з піднятими ногами. При зупинці дихання та кровообігу негайно приступають до серцево-легеневої реанімації. Вище місця ін'єкції накладається джгут, кожні 10хв його послаблюють на 1-2хв. Підшкірно в плече або стегно вводиться розчин адреналіну 1: 1000: дорослим - 0,3-0,5мл, дітям - 0,01мл / кг, при необхідності введення повторюється через 15-20хв. Місце ін'єкції введеного алергенної препарату (за винятком голови, шиї, кистей і стоп) обколюють 0,1-0,3мл розчину адреналіну 1: 1000. При артеріальній гіпотонії 1мл розчину адреналіну 1: 1000 розводиться в 10мл фізіологічного розчину, отриманий розчин 1: 10 000 вводиться внутрішньовенно протягом 5-10хв. Після цього при необхідності можна проводити інфузію адреналіну 1: 1000. Для цього 1мл адреналіну 1: 1000 розводиться в 250мл 50% -ного розчину глюкози. Початкова швидкість введення складає 1мкг / хв, при відсутності побічних ефектів швидкість збільшується до 4мкг / хв. При ішемічній хворобі серця, атеросклерозі судин головного мозку у літніх осіб можуть з'являтися побічні ефекти дії адреналіну. При ціанозі і вираженої задишки проводяться інгаляції кисню з помірною або високою швидкістю (5-10 л / хв.) За допомогою маски або носового катетера. При хронічних обструктивних захворюваннях легенів інгаляції кисню протипоказані, оскільки вони призводять до пригнічення дихального центру. Для профілактики поновлення симптомів анафілактичної реакції призначаються Н1-блокатори: діфенгідрамін - 1-2мг / кг внутрішньовенно (протягом 5-10хв), внутрішньом'язово або всередину. Разова доза не повинна перевищувати 100мг. Потім препарат приймається за 25-50мг всередину кожні 6ч протягом 2 діб. Додатково можуть бути призначені Н2-блокатори гістамінових рецепторів: циметидин використовується в дозі 300мг (дітям 5-10мг / кг) внутрішньовенно повільно, внутрішньом'язово або всередину кожні 6-8ч, ранітидин в дозі 50мг внутрішньовенно повільно або внутрішньом'язово кожні 6-8ч або 150мг всередину кожні 12год (дітям 2-4мг / кг). При збереженні артеріальної гіпотонії і порушенні дихання хворий переводиться в реанімаційне відділення, де проводяться такі медікаметознимі заходи: 1) внутрішньовеннаінфузія рідини через катетер з максимальним діаметром: 5% -ний розчин глюкози в 0,45% -му розчині хлориду натрію - 2000-3000мл / м2 на добу. Протягом 1ч вводиться 500-2000мл рідини, дітям - до 30мл / кг. При стійкої артеріальної гіпотонії використовуються також фізіологічний розчин, альбумін, колоїдні розчини; 2) при бронхоспазмі використовуються? 2-адреностимулятори: 0,5-1,0мл 0,5% -ного розчину сальбутамолу; при збереженні бронхоспазму внутрішньовенно вводять амінофілін 4-6мг / кг протягом 15-20хв; 3) при відсутності ефекту від проведеного лікування призначаються адреностимулятори: норадреналін внутрішньовенно, 4-8мг норадреналіну розчиняють в 1000мл 5% -ного розчину глюкози у воді або фізіологічному розчині, максимальна швидкість введення не повинна перевищувати 2 мл / хв, якщо хворий приймає глюкагон, додатково призначаються адреноблокатори 5-15мкг / хв внутрішньовенно; 4) замість норадреналіну можливе призначення дофаміну, частіше у хворих з серцевою недостатністю: 200мг дофаміну розчиняють в 500мл 5% - ного розчину глюкози, вводять внутрішньовенно зі швидкістю 0,3-1,2мг / кг на годину; 5) при різко вираженому набряку верхніх дихальних шляхів показана інтубація трахеї або трахеостома; 6) кортикостероїди призначають в ранні терміни, оскільки вони попереджають рецидивирование симптомів: гідрокортизон вводять в дозі 7-10мг / кг внутрішньовенно, потім по 5 мг / кг внутрішньовенно кожні 6ч, тривалість лікування не більше 2-3 діб; 7) після стабілізації стану введення рідини і медикаментозних засобів триває до декількох діб (залежно від тяжкості стану). Перебіг. Залежно від типу алергічної реакції. Одужання відбувається повне. Смерть від важких анафілактичних реакцій настає в перші 30хв. Серед ускладнень можливий розвиток інфаркту міокарда та інсульту. Прогноз. При алергічної реакції i типу у разі несвоєчасного проведення реанімаційних заходів прогноз несприятливий, при алергічних реакціях II, III і IV типів - сприятливий. Профілактика. Необхідно проводити обов'язковий збір алергічного анамнезу, виключати лікарські засоби, які часто викликають алергію. При призначенні лікарських препаратів повинні враховуватися можливі перехресні реакції, частіше розвиваються: 1) між пеніцилінами і цефалоспоринами; 2) різними аміноглікозидами (такими, як стрептоміцин, канаміцин, неоміцин, гентаміцин), 3) похідними парааминобензол (як то: сульфаніламіди, похідні сульфанілсечовини, тіазидні діуретики, прокаїн, ацетилсаліцилова кислота). При неможливості скасування чи заміни препарату обов'язково повинні проводитися провокаційні проби з поступовим збільшенням його доз. Зазвичай використовується шлях введення препарату, який передбачається в якості основного. Препарат в зростаючих дозах призначається кожні 15хв (метод Безредка). При розвитку під час провокаційної проби анафілактичної реакції від препарату відмовляються. При загрозливих життю станах і розвитку анафілактичної реакції на препарат при проведенні провокаційної проби, коли неможливо замінити препарат іншим, проводиться десенсибілізація. При легких і середньо місцевих реакціях препарат вводиться повторно в тій же дозі, яка викликала реакцію, після чого дозу поступово збільшують. При анафілактичної або вираженої реакції дозу препарату знижують, а потім збільшують більш плавно.