Сімейний аденоматозний поліпоз - Хвороби

Сімейний аденоматозний поліпоз це менш частий, ніж спадковий колоректальний рак, патологічний процес; ризик розвитку колоректального раку у пацієнтів з родинний аденоматозний поліпоз становить майже 100% .Семейний аденоматозний поліпоз зазвичай характеризується: сотнями колоректальних аденоматозних поліпів у молодому віці (20-30 років); аденоматозними поліпами дванадцятипалої кишки; множинними позакишкові проявами (блок 2-6); мутацією в пухлинному гені-супресору аденоматозного поліпозу товстої кишки (АПТК) в хромосомі 5д; спадкуванням за аутосомно-домінантним типом (нащадки уражених хворобою мають один з двох шансів успадкувати САП). Блок 2-6. Позакишкові ознаки сімейного аденоматозного поліпозу Похідні ектодерми Епідермоїдні кісти піломатріксоми Пухлини ЦНС Вроджена гіпертрофія пігментного епітелію сітківки Похідні мезодерми Сполучна тканина: десмоїдна пухлини, надмірне утворення спайок Кісткова тканина: остеома, екзостоз, склероз Зуби: кісти, що містять зуби; одонтома, додатковий зуб, непрорезавшійся зуб Похідні ендодерми Аденоми і карциноми дванадцятипалої кишки, шлунка, тонкої кишки, жовчних проток, щитовидної залози, кори надниркових залоз Поліпи фундального залоз гепатобластома Діагностика сімейного аденоматозного поліпозу Сімейний аденоматозний поліпозпервоначально визначали як наявність більше 100 колоректальних аденом. Це клінічне визначення залишається досі придатним, оскільки мутація гена АПТК може бути ідентифікована тільки у 80% уражених хворобою. Більшість нових випадків виникає в сім'ях з відомим сімейним анамнезом захворювання, але можуть виникати труднощі, оскільки 20% виникають через новопридбаною мутації. В таких обставинах буде відсутній сімейний анамнез колоректального раку в молодому віці або множинних поліпів. Додатковий можливе джерело труднощів - добре задокументоване існування середньої форми стану, відоме як аттенуіровані сімейний аденоматозний поліпоз. Неадекватна колоноскопія може призводити до помилкової діагностики аттенуаціі - помилку, якої можна уникнути за допомогою застосування фарбувального спрея. При цьому методі індиго кармін або розведені чорнило розпорошують катетером у бі- опсійном каналі колоноскопа, додаючи контрасту просвітчастої поверхні слизової оболонки і таким чином виділяючи контур дрібних поліпів, які інакше були б пропущені. Додатковий факт, про який слід пам'ятати, полягає в тому, що деякі пацієнти з ННКР мають певне число аденоматозних поліпів. У разі якщо діагноз вимагає підтвердження, корисно, як і дослідження на НМС, і імуногістохімія пухлини, застосування фарбування і біопсій навмання для визначення мікроаденом (характерна ознака сімейного аденоматоного поліпозу, що не спостерігається при ННКР). Генетичне дослідження сімейного аденоматоного поліпозу Результат генетичного дослідження - хороший приклад, який виділяє фундаментальну роль, яку відіграють регістри. Виявлення членів сімей з високим ризиком виникнення захворювання, яким можна запропонувати генетичне дослідження, строго обов'язково і зазвичай виконується за допомогою всебічного зіставлення сімейної родоводу, яку такі регістри єдиним чином встановлюють для отримання та оновлення. Як тільки дослідження проведено, результати необхідно довести до відома пацієнта. Неконтрольований підхід до дослідження і оголошення результатів приводять до неправильного обговоренню та надання невірної інформації пацієнту. Членів уражених сімей слід обстежити в першу чергу. Мутації можуть бути встановлені приблизно у 80% пацієнтів із захворюванням. Як тільки мутація виявлена, членам сім'ї з високим ризиком можна запропонувати дослідження. Якщо у пацієнта з родини з високим ризиком не знайдено відома мутація, його можна виключити з числа спостережуваних, але попередити, що у нього залишається той самий ризик спорадичного колоректального раку, як і у будь-якого члена загальній популяції. Такий підхід усуває непотрібні огляди товстої кишки і має меншу, ніж традиційний клінічний скринінг, вартість. Взаємозв'язок генотипу і фенотипу при родинний аденоматозний поліпоз Місце мутації в гені АПТК може впливати на експрессіюсемейного аденоматоного поліпозу. Такий взаємозв'язок генотипу і фенотипу спостерігають у поєднанні між певними мутаціями і тяжелимсемейним аденоматоним полипозом (щільний колоректальний поліпоз з порівняно раннім розвитком колоректального раку) і між іншими мутаціями і менш тяжелимсемейним аденоматоним полипозом (аттенуіровані поліпоз). Однак у пацієнтів з ідентичними мутаціями можливі відмінності в фенотипической експресії, що вказують на інші модифікуючі гени і роль навколишнього середовища в тяжкості і вираженості захворювання. Проте є дані на молекулярному рівні на підтримку існування аттенуированного варіанти сімейного аденоматоного поліпозу; вони грунтуються на тому, що генний продукт при аттенуірованномсемейном аденоматоном полипозе тільки слабо перетинається з експресією гена АПТК в порівнянні з генним продуктом, що утворюється при тяжеломсемейном аденоматоном полипозе (кодон 1309). Деякі з множинних внетолстокішечних проявленійсемейного аденоматоного поліпозу (див. Блок 2-6), як, наприклад, десмоїдна хвороба, також показують деяку взаємозв'язок з місцем мутації; інші, особливо поліпоз дванадцятипалої кишки та злоякісні новоутворення, - її не показують. Ці генотипические і фенотипічні взаємозв'язку демонструють, що знахідки молекулярного аналізу можуть служити підставою для режимів лікування та спостереження. Важливо підкреслити, що в даний час профілактична колектомія або проктоколектомія (майже завжди з формуванням кишені) залишаються кращими методами лікування для всіх пацієнтів з подтвержденнимсемейном аденоматоном полипозе (ступінь доказовості 2). Спостереження сімейного аденоматоного поліпозу Якщо сімейна мутація відома, членам сім'ї з підвищеним ризиком зазвичай пропонують прогностичне генетичне дослідження в ранньому підлітковому віці. Якщо це неможливо, потрібно клінічне спостереження. Вкрай рідко колорек -тальне поліпи розвиваються раніше підліткового віку, тоді як ракові пухлини, описувані в цій віковій групі, виключно рідкісні. Якщо пацієнт має симптоми з боку товстої кишки (анемія, ректальні кровотеча або зміна характеру стільця), слід виконати курс колоноскопій. Іншим варіантом служить щорічна гнучка Сігмоскопія з 13-15 років. Якщо поліпи не виявляються, колоноскопію слід починати у віці приблизно 20 років, поперемінно з гнучкою сігмоскопіі, так, щоб один або інший метод обстеження виконувався щорічно. Хірургічне лікування та профілактика сімейного аденоматоного поліпозу Профілактика Як тільки діагноз встановлено або за допомогою прогностичного генетичного дослідження, або в результаті виявлення аденоматозного поліпозу під час спостереження члена сім'ї з підвищеним ризиком, метою лікування стає пропозицію профілактичного хірургічного втручання до розвитку раку. Якщо діагноз встановлено на підставі даних, отриманих за допомогою гнучкої сигмоскопии, слід виконати колоноскопію для оцінки тяжкості поліпозного ураження товстої кишки. Якщо у пацієнта є скарги або щільні або великі поліпи, хірургічне втручання слід виконати, як тільки можливо. В інших випадках зазвичай хірургічне втручання затримують до того моменту, коли соціальні наслідки та шкоду образованіію можуть бути мінімізовані, зазвичай під час тривалих літніх канікул або після закінчення школи. Оскільки кількість варіантів хірургічного втручання збільшується, виникають суперечки з приводу вибору варіанту втручання. Все більш доступною стає лапароскопічна операція; у групі хворих, яким проводять такі операції, хороший косметичний результат більш імовірний. Доступні операції: колектомія і ІРА; РПК з анастомозом між кишенею клубової кишки і заднім проходом; тотальна проктоколектомія і кінцева ілеостомія (майже завжди виконують у випадках «низького» раку прямої кишки). Більшість молодих людей воліють профілактичну колектомію, бажаючи уникнути постійної ілеостоми, тому вибір фактично лежить між першими двома варіантами. Перевага РПК полягає в тому, що ободову кишку видаляють повністю, і тому не виникає ризику розвитку поліпів або раку в залишилася прямій кишці. Однак це не зовсім вірно, оскільки залишається ділянка слизової оболонки прямої кишки, якщо анастомоз виконують за допомогою зшиває апарату; є повідомлення про рак в цьому місці. Під час операції повинно бути виконано видалення слизової оболонки в цій області і виконаний річний анастомоз між кишенею клубової кишки і заднім проходом, але це технічно більш складна методика, яка, ймовірно, також призведе до вкрай поганому функціональному результату. Крім того, дослідження з тривалим спостереженням показують освіту аденоми в ілеоанального кишені, тому існує припущення, що з плином часу можливий розвиток інвазивного раку. Переваги ІРА полягають в тому, що операція - одноетапне втручання (тоді як РПК часто включає тимчасову функціонуючу ілеостому) з низькою частотою ускладнень і летальністю. Функціональні результати щодо частоти стільця і ??підтікання в цілому трохи краще, ніж після РПК, хоча важко оцінити, наскільки істотні ці відмінності. Проктектомія може погіршувати сексуальну і репродуктивну функції. Є невеликий, але достовірний ризик еректильної і еякуляторной дисфункції у чоловіків, які зазнали проктектоміі, а недавні дослідження показали, що РПК прісемейном аденоматоном поліпоз і виразковий коліт діє на фертильність у жінок. Щодо здоровим молодим людям, що піддаються хірургічному втручанню з профілактичною, а не лікувальною метою, складно змиритися з цими потенційними ускладненнями. Відомо, що деякі пацієнти мають високий ризик розвитку раку прямої кишки після ІРА: наприклад, хворі з численними поліпами прямої кишки, носії певної мутації з маніфестацією захворювання у віці старше 25-30 років. Історичні дані показують ризик розвитку раку прямої кишки (до 30%) до 60 років і частоту проведення ним проктектоміі згодом (30%). Слід врахувати, що в той час, коли пацієнтам виконали ІРА, РПК була недоступна. ІРА розглядали тільки як спосіб уникнути постійної ілеостоми і, таким чином, виконували за обставин, коли цього робити не рекомендується. В окремих випадках ризик розвитку раку прямої кишки - низький, і ІРА вважають обґрунтованим методом лікування. Багато пацієнтів будуть мати уявлення про однієї або обох операціях з розповідей інших вже оперованих членів сім'ї, що може впливати на їх вибір. Таких пацієнтів необхідно інформувати про переваги і недоліки обох операцій, а також про причетність їх генотипу (якщо ідентифіковано), так щоб рішення ними приймалося при наявності найбільш повної інформації. Лікування При наявності раку товстої кишки хірургічна тактика, по суті, така ж, як і при профілактичному втручанні. У пацієнтів з тяжким по- ліпозом товстої кишки, у носіїв мутації кодону 1309 гена АПТК у віці старше 25-30 років ризик подальшого розвитку неконтрольованого поліпозу прямої кишки, що вимагає завершення проктектоміі, або раку прямої кишки самого по собі є високим і перевершує недоліки РПК. У молодих пацієнтів, тих, хто має кілька поліпів прямої кишки з істинним аттенуированного фенотипом, ІРА може бути найкращим методом лікування. Таким чином, залишається проінформувати пацієнта для прийняття ним рішення. При наявності раку прямої кишки вибирають між РПК і проктоколектомія і ілеостоміей. Як і в будь-якому випадку раку прямої кишки, низько розташовані пухлини виключають можливість реконструкції. Додаткові фактори, які необхідно враховувати: променева терапія області тазу до або після формування ілеоанального анастомозу призводить до дисфункції заднього проходу або кишені, тому її слід уникати, якщо це можливо, з точки зору принципів онкології. Точне визначення місцевої стадії розвитку пухлини і лікування за участю лікарів різних спеціальностей вважають ключовим у цих випадках. Спостереження сімейного аденоматоного поліпозу після хірургічного втручання Тривале спостереження потрібно після всіх операцій. Після ІРА або РПК пальцеве дослідження і огляд гнучким ендоскопом обов'язкові з інтервалом до 12 місяців залежно від результатів кожного з обстежень. НПЗП суліндак застосовують для усунення аденом прямої кишки і аденом кишені. Недавнє дослідження застосування виборчого інгібітора циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) целекоксиба показало помірне зниження частоти виникнення поліпів товстої кишки у пацієнтів, що зазнали лікування, але цей препарат потрібно застосовувати з обережністю у світлі повідомлень про ранньому раку, незважаючи на хіміопрофілакті- ку (за допомогою Суліндак), і в цих умовах необхідно проводити спостереження. Після колектоміі основні причини летальності та ускладнень - рак дванадцятипалої кишки, десмоїдна пухлини; у тих, хто піддався ІРА, - рак прямої кишки. Знання можливих варіантів розвитку ускладнень впливає на післяопераційне ведення пацієнтів. Поліпи верхніх відділів шлунково-кишкового тракту при сімейному аденоматоном полипозе Неаденоматозние поліпи шлунка (поліпи фундального залоз) виникають приблизно у 50% пацієнтів із сімейним аденоматоним полипозом. Можливість їх виникнення злоякісної пухлини вкрай низька, але не виключається. Аденоми дванадцятипалої кишки виникають майже у всіх пацієнтів з сімейним аденоматоним полипозом, але важкий перебіг відзначають тільки у 10%, причому злоякісні зміни виявляють у 5% хворих. Спостереження за верхніми відділами шлунково-кишкового тракту при сімейному аденоматоном полипозе Спостереження зазвичай починають в 3-й декаді життя (у «безсимптомних» пацієнтів) з інтервалами між ендоскопічними дослідженнями від 6 місяців до 3 років залежно від ступеня тяжкості поліпозу дванадцятипалої кишки. Розроблено класифікацію стадій поліпозу дванадцятипалої кишки (табл. 2-2), що дозволяє при спостереженні строго враховувати тяжкість хвороби і виявляти пацієнтів з високим ризиком розвитку злоякісних змін. Ендоскопічне дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) супроводжується отриманням помірною очікуваної тривалості життя. Повинна бути оглянута періампулярной область, оскільки в цій області ризик виникнення освіти високий, внаслідок чого при огляді слід використовувати ендоскоп з бічної і кінцевий камерою Лікування поліпозу дванадцятипалої кишки Лікування тяжкого поліпозу дванадцятипалої кишки складне. Деякі переваги має хіміопрофілактика. Втручання, як, наприклад, ендоскопічне видалення або відкрита дуоденотомія, супроводжуються високою частотою виникнення рецидивів. Ризику індукованої ендоскопією перфорації дванадцятипалої кишки можна уникнути, використовуючи аргонно-плазмовий коагулятор. Сучасні ендоскопічні методики, часто проводяться під загальною анестезією, в даний час досліджують у пацієнтів зі III стадією захворювання за класифікацією Шпігельмана. У той час як панкреатодуоденоектомію або панкреатодуоденоектомію із збереженням воротаря описують з хорошими результатами, вони супроводжуються суттєвою частотою ускладнень і летальності. Однак поганий прогноз при наявності інвазивного характеру захворювання і висока частота прогресії в рак при істотному полипозе (36% в одному дослідженні) означає, що такий агресивний підхід обгрунтований в деяких випадках захворювання (при IV стадії за Шпігельманом). Ризик розвитку раку і, відповідно, необхідність втручання мінімальні у пацієнтів зі 0-Н стадіями захворювання. Десмоїдна пухлини десмоїдна пухлини - фіброматозні освіти, що складаються з клональной проліферації міофібробластів. Вони виникають приблизно у 15% пацієнтів з родинний аденоматозний поліпоз з частотою летальності близько 10%. Однак більшість проявляються циклів зростання та дозволи, незважаючи на те що викликають дискомфорт і виглядають потворно, не призводять до суттєвих проблем. Більшість десмоїдна пухлин, супроводжуючих сімейний аденоматозний поліпоз, виникає внутрибрюшинно (зазвичай в брижі тонкої кишки) або в черевній стінці, хоча вони можуть утворюватися і в кінцівках або тулубі.